關于單組目標值的那些事

Release time:2019-01-25 Source of the article:

        隨機對照臨床試驗(randomized controlled trial,RCT)是臨床研究的金標準,在藥物/醫療器械的臨床研究中被廣泛采用。但在有些情況下,隨機對照設計并不適用。比如醫療器械的臨床試驗,它往往是開放性研究,受試者不愿意接受對照組處理,分組后依從性差。此外,評價的醫療器械本質并沒有發生改變,可能僅僅是對同類型器械的仿制,在研究之前,已有同類產品的臨床試驗數據,審評機構已制定療效評價或安全性評價的標準。此時,單組目標值法(single-arm objective performance criteria,OPC)不失為一種替代策略,可為產品的研究提供關鍵證據。

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什么是單組目標值呢

       即只有一個試驗組,沒有為其設置傳統意義上的同期對照,而是采用目標值作為理論對照,將試驗組與理論對照進行比較。

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目標值的定義及分類

       目標值是專業領域內公認的某醫療器械的有效性/安全性/性能評價指標所應達到的標準,包括客觀性能標準(objective performance criteria,OPC)和性能目標(Performance goal,PG)兩種。目標值通常為二分類(如有效/無效)指標,也可為定量指標,包括靶值和單側置信區間界限(通常為97.5%單側置信區間界限)。靶值是從先前歷史數據得到的該類醫療器械的平均值,一般需要對先前研究進行匯總分析得到。單側可信區間界限是最低或最高可接受的目標值。FDA會事先明確臨床試驗樣本結果需達到的靶值和臨床允許的限值目標值,即臨床試驗的通過需滿足:主要指標的點估計達到靶值,主要指標的可信區間超過目標值。我國有些醫療器械的指導原則僅規定了目標值,而沒有說明靶值。這并不是說要求低了,如果點估計沒有達到靶值,可信區間要超過目標值就需更多的樣本量。

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目標值的確定

1)臨床試驗監管部門指南

       臨床試驗監管部門(如:國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心)會針對某些特定產品制定設計該產品臨床試驗的技術指導原則,如果指導原則中明確寫明,可將指南推薦的目標值作為該產品臨床試驗主要評價指標的目標值。

2)行業標準或專家共識

       如果沒有相應的指導原則,可以參考專業領域內公認的行業標準或公開發表的專家共識。

3)同類產品的歷史研究結果

       當上述兩種情況均不適用,可參考已上市的同類產品的歷史研究結果,比如具有參考性的同類產品的臨床試驗系統綜述或meta分析結果。如果選擇歷史產品作為對照,需要注意兩次產品的臨床試驗適用癥、疾病亞型、嚴重程度、干預措施、評價指標、評價方法盡量保持一致。

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假設檢驗

       一般是單側檢驗,檢驗水準α為0.025。當主要評價指標為定性指標(如有效率)時,可將該類臨床試驗視為樣本率π1與總體率π0的比較,低優指標的假設:H0:π1≥π0,H1:π1<π0;高優指標的假設:H0:π1≤π0,H1:π1>π0。π1是終點事件發生率;π0是單側可信區間界限。

       當主要評價指標為定量指標時,可將該類臨床試驗視為樣本均數μ1與總體均數μ0的比較,假設檢驗同上,只是將π替換為μ。

       當相應的單側檢驗P≤α時,拒絕H0,認為被試產品達到設計要求。

       應用條件:當nπt或n(1-π1)均大于5時,選用正態近似法,否則選用確切概率法。

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可信區間

       評價結果也可根據可信區間界限與目標值進行比較。主要評價指標為高優指標時,如果相應的單側檢驗P≤α,被試產品主要評價指標(1-2α)%雙側置信區間的下限高于目標值,則認為被試產品達到設計要求;主要評價指標為低優指標時,如果相應的單側檢驗P≤α,被試產品主要評價指標(1-2α)%雙側置信區間的上限低于目標值,則認為被試產品達到設計要求。1)當nπt或n(1-π1)均大于5時,選用正態近似法,即

p是該醫療器械的事件發生率,是標準正態分布右側概率為α時的分位數。

2)當nπt或n(1-π1)小于5時,

a  二項分布精確法

根據二項分布原理估計總體率100(1-α)%的可信區間,一般采用Clopper-Pearson可信區間計算法。

b  Miettinen根據二項分布與F分布的關系,導出了總體率100(1-α)%雙側可信區間下限和上限的公式

n為樣本例數,x為事件數;

是兩個不同的F分布,應用這種方法時需要知道這兩個自由度下右側概率為α時F分布的分位數。

c  Wilson計分區間法

Wilson計分區間法(score interval method)是目前FDA、WHO和CDC推薦的方法,

在樣本量較小時,也同樣適用。

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注意事項

       單組目標值法由于沒有同期平行對照,所以不能控制偏倚。在應用的時候,應該注意以下幾點:

1) 盡量采用客觀指標作為主要終點指標。

2) 僅適用于非自愈性(自愈指未治療的情況下癥狀或疾病達到痊愈)疾病/適用癥,至少在療效觀察或評價期間不能發生自愈也不能自行緩解。

3) 對于不良事件,由于缺乏對照組的參考,所以一般僅適用于安全性良好、不良事件發生率很低的產品/適應癥。


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