Ⅰ期/BE臨床試驗中生物樣品的流程管理

發布時間:2019-02-22 文章來源:Ⅰ期/BE臨床試驗中生物樣品的流程管理

生物樣品分析在Ⅰ期/BE臨床試驗中起著重要的作用,是判斷藥物在體內含量、藥物作用機制、藥物療效判斷的基礎之一。生物樣品分析是藥物Ⅰ期/BE臨床試驗研究的一個關鍵環節,本文結合近年來的臨床實踐,探討藥物Ⅰ期/BE臨床試驗中生物樣品分析的流程管理。

       嶄新的一年,和曾經的疲憊說拜拜,和未來的精彩說期待。隨著中國新藥研發的實力不斷增強以及制藥產業政策環境的持續向好,大量資本開始涌入中國新藥研發領域。加之國家開展的一致性評價大環境,2019年必是一番風起云涌。

       生物樣品分析是指按照試驗方案的要求,從試驗受試者采集的需要進行分析的物質(如血漿、血清、尿液、糞便、組織和細胞等),在藥物臨床試驗生物樣品分析實驗室對生物樣品中藥物和/或藥物代謝產物及生物標志物進行分析,為生物等效性評價提供數據支持。

Ⅰ期/BE臨床試驗中生物樣品分析總體流程


臨床生物樣品分析一般主要分為以下主要部分:

       生物分析方法開發、生物分析方法驗證,生物樣品分析,生物樣品分析結果匯總和統計。


◆在確定進行Ⅰ期/BE臨床研究后,可在臨床方案確定前開始摸索生物樣品分析方法開發,當生物分析方法確認后則需要開始驗證(生物分析樣本采集前完成驗證);

◆當采集到的臨床生物樣本運送至生物分析機構或者實驗室即可開始生物樣品分析。

◆生物樣品分析結束后進行濃度計算和PK參數計算,之后進行數據匯總、分析、統計和報告撰寫,最后提交報告后對相關資料進行歸檔,完成生物樣品分析工作。

生物樣品管理流程

樣本采集

       生物樣品采集在臨床研究機構,由專業人員(一般為專業并已經授權的技術人員,如護士)按照臨床試驗方案的要求采集樣本。樣本采集后在要求的時間內進行處理(如離心、冷凍、勻漿等),然后保存在要求條件下。

樣本運輸

       對于在研究機構內部進行生物分析的生物樣品,則直接移交給生物分析實驗室樣品管理人,移交過程應該符合在生物方法驗證中的要求,例如避光、干冰運輸等。
      生物分析在本機構之外進行時,則一般采用專業的冷鏈運輸公司將研究機構采集到的生物樣品運送至生物分析實驗室。由第三方冷鏈運輸單位運送的樣本應具有實時溫度監控,以監測樣本在運輸過程中是否仍在要求的溫度條件下保存。冷鏈運輸后應提供運送單,包括樣本開始運輸時間和到達生物分析實驗室接收后時間。在此時間范圍內提取溫度監控儀上的溫度記錄,打印保存。如果不使用第三方冷鏈運輸,則需要配備經過國家計量部門定期檢定過的有效的溫度記錄儀對生物樣品進行實時溫度監控。接收樣本后保存運送單和溫度監控記錄。

樣本接收
      接收生物樣品時,除了運送單、溫度監控記錄外還應該對接收現場進行拍照確認。對于研究機構或者CRO或者申辦者自行運送樣本應該記錄運送者交通記錄,例如將交通票據復印保存。接收生物樣品時應檢查并記錄樣本的標識、狀態、數量,與研究機構移交單中的信息進行比對,特別是對于外觀和性狀的描述,如溶血等信息進行登記。如果有不一致信息應該立即與研究單位溝通確保信息準確無誤。生物樣品接收時保存記錄有運送單、溫度監控記錄、交通信息、樣本標識、狀態、數量、來源、轉運方式和條件、到達日期等信息的文件。
      生物樣品接收時,按照生物樣品要求保存條件進行接收。例如生物樣品要求在80℃避光條件下接收,則接收時生物樣品應該放在干冰上進行核對,而且應該根據穩定性條件開白光燈、黃光燈或者紅光燈,不能夠在日光燈下進行。目前部分生物樣品分析實驗室配備有生物樣品管理系統,在生物樣品采集前,使用此系統制作標簽,然后移交給研究機構用于樣品采集。在樣本接收時候通過其掃碼功能能夠快速準確地登記樣本,避免樣本長時間暴露在室溫條件下影響其穩定性。

樣本保存
      生物樣品接收后的保存應符合方案中規定的條件;監測保存樣本的設施設備,以確保其在可接受的參數范圍內工作;監測參數偏離可接受范圍時,應及時采取應急措施,并保存監測和采取應急措施的記錄。常用的生物樣品保存為超低溫冰箱(-80℃)。冰箱在正式使用前需要供應商進行安裝確認,然后對冰箱進行多點校正(最少5點對冰箱內部進行溫度一致性驗證),各點之間差異較小通過驗證后才能夠使用。一般要求對冰箱進行實時溫度監控,如果有超過要求溫度范圍時會報警提醒,包括聲音報警、短信提醒、郵件提醒等。除了實時進行溫度監控之外,每年需要對冰箱進行定期維護、檢定或校準,以確保冰箱在要求的條件下正常運行。
      生物樣品保存以樣本長期凍存穩定時間為限;超過保存期后,在取得申辦者書面同意后,按相關規定進行銷毀處理,應按照《醫療廢物管理條例》和《醫療衛生機構醫療廢物管理辦法》的相關規定處理超過保存期的生物樣品。

樣本領取
      當需要領取生物樣品進行分析時,需要先向生物樣品管理員提出申請,確認樣本的數量和標識,然后在約定的時間內進行移交。移交時需要樣本管理員和樣本領取人員雙方進行確認并簽字。使用計算機化系統管理的生物樣品領取可以在計算機化系統內完成,但要有明確的樣本請求、電子簽名、稽查軌跡等信息。

樣本返還

      生物樣品處理分析后,剩余樣本返還時亦需要樣本管理員和樣本歸還人進行確認,確保每個領取樣本均有回庫記錄。對于已經用盡的只有容器(樣品管)的樣本建議同樣返還,然后由樣本管理員根據實驗室內部SOP的規定統一處理。

樣本處理
      生物分析實驗結束后,按照《醫療廢物管理條例》和《醫療衛生機構醫療廢物管理辦法》的相關規定和內部SOP要求處理剩余樣本。在處理剩余樣本前需要與申辦者、研究機構和CRO溝通,對于剩余樣本處理無異議后再進行處理。如果申辦方要求生物樣品需要繼續保存,則需要在生物分析實驗室內部或者運送至申辦方處進行保存。

歸檔保存

      如果需要對生物樣品進行歸檔,則應該按照生物分析實驗室內部歸檔要求進行歸檔,同時對于生物樣品的提取、運輸和再分析應該按照歸檔后檔案相關規定進行操作。例如,對于生物樣品再分析,則首先應先向生物實驗室負責人和申辦方申請,雙方同意后再進行檔案解鎖,然后按照樣本提取、處理和歸還的內部流程進行處理。最后,分析后剩余的樣本仍需要進行歸檔保存。

小結


       2015年7月22日,CFDA提出對1622個臨床試驗品種開展藥物臨床試驗數據自查核查后,標志著在我國國家層面大幅提升臨床試驗(包括臨床生物樣品分析)質量的開始。隨后CFDA發布(藥物臨床試驗數據現場核查要點的公告(2015年第228號)》,進一步明確現階段臨床試驗中對于試驗和數據質量的把控點。隨著我國在臨床試驗質量方面的要求不斷增加,特別是CFDA要求進行化學藥物仿制藥生物等效性一致性評價后,有多家生物樣品分析實驗室涌現。這勢必要求有高質量的生物分析數據為臨床試驗提供支持和保障。

關于臨床試驗生物樣品分析的法規參考:

1.《藥物臨床試驗質量管理規范》(修訂稿)(CFDA2016年12月02日發)相關要求

2.《藥物I期臨床試驗管理指導原則(試行)》(CFDA2011年12月02日)相關要求

3.《藥物臨床試驗生物樣品分析實驗室管理指南(試行)國食藥監注[2011]482號)

4.《藥物臨床試驗數據現場核查要點的公告》(CFDA[2015]228號))

5.《中國藥典》(2015版)9011附錄《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》中的相關要求

《中國藥典》(2015版)9012附錄《生物樣品定量分析方法驗證指導原則》

7.《以藥動學參數為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》(CFDA[2016]61號)

8.《藥物非臨床研究質量管理規范CFDA[2017]34號)

9.《仿制藥質量和療效一致性評價研制現場核查指導原則》( CFDA[2017]77號)

10.(仿制藥質量和療效一致性評價臨床試驗數據核查指導原則》( CFDA[2017]77號)

11.《仿制藥質量和療效一致性評價有因檢查指導原則》( CFDA[2017]77號)


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