真實世界證據助藥物研發一臂之力

發布時間:2019-06-07 文章來源:真實世界證據助藥物研發一臂之力

真實世界證據助藥物研發一臂之力


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研究者們對真實世界研究的關注度越來越高,希望通過真實世界證據解決臨床試驗數據無法回答的臨床和政策問題。2019年5月29日,國家藥監局藥品審評中心(CDE)在官網上發布了關于公開征求《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮》意見的通知。

CDE在《起草說明》中指出,藥物研發過程中,對于某些缺乏有效治療措施的罕見病和危及生命的重大疾病等情形,常規的臨床試驗可能難以實施,或需高昂的時間成本,或存在倫理問題,因此近年來如何利用真實世界證據用以評價藥物的有效性和安全性,成為國內外藥物研發中日益關注的熱點問題。



- 真實世界研究介紹 -


真實世界研究(Real World Study, RWS)是起源于實用性的臨床試驗,特點是在較大的樣本量基礎上,根據患者的實際病情和意愿選擇治療措施,開展長期評價,并注重有意義的結局治療。真實世界研究定義為:在真實世界環境下收集與患者有關的數據,通過分析,獲得醫療產品的使用價值及潛在獲益或風險的臨床證據,其主要研究類型是觀察性研究,也可以是實用臨床試驗。

通過對真實世界數據的分析獲得的關于醫療產品的使用情況和潛在獲益或風險的臨床證據即為真實世界證據。根據CDE發布的征求意見稿,其中列舉了真實世界證據支持藥物研發和監管決策的6種情形。

1.罕見病治療藥物

2.修訂適應癥或聯合用藥范圍

3.上市后藥物的再評價

4.中藥醫院制劑的臨床研發

5.指導臨床研究設計

6.精準定位目標人群



- 真實世界研究特點 -


1.數據源于實際醫療場地或家庭社區等真實場景,更接近真實臨床實踐環境的臨床試驗;

2.與RCT研究相比,樣本量較大;

3.受試病例的入選標準較寬泛,對目標人群更具代表性;

4.實用臨床試驗(Pragmatic Clinical Trial, PCT)所獲得的證據被視為最好的且可行的真實世界證據;干預設計靈活,干預措施遵循臨床實際,患者和醫師可根據診療實際情況而改變干預措施;

5.相較于RCT研究,真實世界研究中的因果推斷需要特別注意對混雜效應的調整,因此會用到一些相對較復雜的統計模型和分析方法。這些方法既包括經典的統計方法,如傳統多變量回歸方法,也包括一些相對來說更加前沿和復雜的統計方法,如傾向性評分匹配方法和工具變量方法。

6.對干預結局的評價不局限于臨床有效性和安全性,還可對社會人文效應及經濟效益等方面進行更全面評價。



- 真實世界研究實例分享 -


由于真實世界研究是在更接近真實臨床實踐環境下開展的研究,與其它研究類型相比,需要考慮所有可能的潛在因素的影響,包括各種偏倚和混雜因素的影響,故其研究設計和統計分析較為復雜。接下來將從以下幾方面,向大家分享由我們團隊參與過的一個真實世界研究項目。


?研究設計

一項為期5年的前瞻性觀察性研究,以評價在中國二線城市醫院臨床實踐中慢性乙型肝炎初治患者核苷(酸)類似物治療模式、實際臨床治療效果、患者依從率、耐藥率、以及探討使用不同的抗病毒治療方案,病人的長期(5年)臨床結局。

研究人群為初始NUC治療的CHB患者,納入約3000個病例,病人的初始治療方案將根據治療醫生的判斷來決定。研究分為5種治療模式:ETV group、LAM-based group、LdT group、ADV group、De Novo combination group。每半年進行一次隨訪,包括中心隨訪和電話隨訪。該研究在48周和96周主要對治療效果(Effectiveness)進行評價,之后的隨訪則更關注用藥依從性、治療更改(Switch)、耐藥性及肝臟相關性疾病進展(肝硬化、肝癌、死亡等)等。


?研究局限性

1.患者非隨機分配到不同治療組中,基線特征不均衡,不能直接進行統計推斷;

2.存在各種偏倚,如不采用盲法、醫生決定患者的治療方案、經濟水平可能會影響初始治療藥物的選擇和治療過程中治療方案的調整等;

3.數據質量難以保證,如研究隨訪時間長,失訪人數較多;

4.觀測和未觀測的混雜因素較難全面識別。


?解決方案

相對于傳統的臨床試驗,真實世界研究主要從控制混雜因素、保證數據質量兩方面入手解決問題。

首先,所有與產生真實世界證據相關的研究設計、假設、以及具體定義,事先在研究方案中明確闡述。包括治療效應指標、NUC治療更改、耐藥性的評價指標、依從性、提前終止治療、臨床結局以及缺失數據填補規則等均有明確定義,并且全面獲取研究期間與治療可能相關的因素。

其次,在統計分析中為避免基線不均衡性對有效性評價產生偏倚,對入組的3000多例受試者,先采用傾向性評分匹配法均衡組間基線信息?;舅悸罚哼x擇混雜變量或與結局相關的變量納入logistic回歸模型計算傾向評分,利用卡鉗匹配法,卡鉗范圍為±0.1,以1:2比例進行匹配,約1800病例匹配成功,后采用logistic回歸模型對治療組間的有效性進行評價。

傾向性評分匹配方法會損失病例數,且無法對未知或未觀察到的混雜因素控制,借助敏感性分析方法衡量協變量控制的效果以及分析結果的穩健性。比如本研究將無法獲得結局數據的患者作為治療失敗進行敏感性分析。另外,研究對象異質性高,本研究樣本量較大,可允許進行亞組分析,建立特定人群的風險-獲益模型,從多個層面評價治療獲益和風險。

最后,保證數據質量是控制偏倚的源頭,在數據收集前對相關人員進行嚴格培訓,保證與臨床結局相關的重要變量和信息完整并準確。在將近8年的數據收集過程中,我們臨床運營團隊和數據管理團隊擁有完善的標準操作規程(Standard Operation Procedures, SOPs)和經驗豐富的CRA和數據管理人員為數據質量保駕護航。


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