醫療器械臨床試驗常見樣本量估算

發布時間:2020-04-10 文章來源:

根據《醫療器械臨床試驗質量管理規范》,所謂醫療器械臨床試驗,是指在經資質認定的醫療器械臨床試驗機構中,對擬申請注冊的醫療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或者驗證的過程。臨床試驗收集受試人群中的療效/安全性數據,用統計分析將基于主要評價指標的試驗結論推斷到與受試人群具有相同特征的目標人群。為實現樣本(受試人群)代替總體(目標人群)的目的,臨床試驗需要一定的受試者數量(樣本量)。


樣本量估算


所謂樣本量估算,是指為滿足統計的準確性和可靠性(I類操作的控制和檢驗效能的保證)而計算出的所需樣本量。那么,臨床試驗中為什么需要進行樣本量的估算呢?


眾所周知,樣本量估算是臨床試驗設計中極為重要的一個環節,可直接關系到研究結論的可靠性、可重復性以及研究實施效率的高低。樣本量過大,會降低研究的可行性,增加試驗質量控制的難度;而樣本量過小,則難以保證試驗估計的精度和最終的檢驗效能。


ICH-E9也指出,臨床試驗的樣本量必須足夠大,以致可以可靠地回答研究假設所提出的相關問題,但同時又不應太大而造成不必要的浪費。


樣本量一般以臨床試驗的主要評價指標進行估算。需在臨床試驗方案中說明樣本量估算的相關要素及其確定依據、樣本量的具體計算方法。一般而言,開展一項臨床試驗,首先應明確試驗目的,根據不同的試驗目的,進而確定合適的試驗設計類型、對照形式、比較類型,同時選取恰當的主要評價指標及其相應參數,以及有臨床意義的界值,在假定的I類錯誤和II類錯誤下,采用相應的樣本量估算公式,可估算出試驗所需的樣本量。



醫療器械臨床試驗中,常見的設計類型為平行設計,根據對照的不同,比較類型可按非劣效和優效設計,主要評價指標的類型(定性指標或定量指標)不同,可有不同的計算公式。本文將針對醫療器械臨床試驗中常見的樣本量估算作一簡單介紹。


01  平行設計定量指標樣本量計算公式:

     

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式中,n_T和n_C分別為試驗組和對照組所需樣本量,r為試驗組與對照組的組間比例,通常取1:1;z_(1-α)、z_(1-β)為標準正態分布的分數位,一般取I類錯誤α為單側0.025,II類錯誤β為不大于0.2,此時(z_(1-β)+z_(1-α) )^2=(1.960+0.842)^2=7.85;μ_T和μ_C分別為試驗組和對照組主要評價指標的均值,σ為總體標準差;?為有臨床意義的界值,如果主要評價指標為高優指標(數值越大越好),則非劣效設計時,?應為負值,優效設計時,?應為0或正值。如果主要評價指標為低優指標(數值越小越好),則?取值正好相反。

示例:某藥物洗脫冠脈支架產品,欲與其已上市的一代產品進行比較,主要終點設為術后9個月時冠脈造影得到的管腔丟失,據文獻報道,其一代產品9個月時的管腔丟失均值為0.61mm,標準差為0.5mm。若預期試驗產品與對照產品9個月的管腔丟失一樣為0.61mm,則當臨床認可的非劣效界值為0.2mm,單側檢驗水準為0.025,把握度為80%時,需要多大樣本量?

計算過程:n_T=n_C=□((2×7.85×〖0.5〗^2)/(0.61-0.61-0.2)^2 )≈99,兩組所需有效樣本例數分別為99例,考慮試驗過程中20%的脫落率,兩組分別需招募124例受試者,最終整個試驗所需總樣本量為248例。



02平行設計定性指標樣本量計算公式:

 

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式中,n_T、 n_C、 r、z_(1-α)和z_(1-β)的含義與定量指標計算公式相同;π_T和π_C分別為試驗組和對照組主要評價指標的發生率;?為有臨床意義的界值,如果主要評價指標為高優指標,則非劣效設計時,?應為負值,優效設計時,?應為0%或正值。如果主要評價指標為低優指標,則?取值正好相反。

示例:某器械產品臨床試驗,擬采用非劣效設計,與已上市產品進行對照。根據文獻報道,對照器械有效率為90%,在試驗中,預期試驗器械有效率可達到對照器械同樣水平,如果試驗器械的有效率比對照器械最多差10%可以接受,假設單側檢驗水準為0.025,把握度80%,需多大樣本量得到試驗器械非劣于對照器械的結論?

計算過程:n_T=n_C=□((7.85×[0.9(1-0.9)+0.9(1-0.9) ])/(0.9-0.9--(-0.1) )^2 )≈142,兩組所需有效樣本例數分別為142例,考慮試驗過程中20%的脫落率,兩組分別需招募178例受試者,最終整個試驗所需總樣本量為356例。



03其他的設計類型


除了以上兩種常見的樣本量估算形式,器械臨床試驗中,還有一些其他的設計類型,如單組目標值設計,其樣本量計算公式為:n=□([Z_(1-α?2) √(π_O (1-π_O ) )+Z_(1-β) √(π_T (1-π_T ) )]^2/(π_T-π_O )^2 ),式中π_T為試驗組預期事件發生率、π_O為目標值?;蚴前凑蔗t療器械管理的體外診斷試劑臨床試驗中,可按如下公式:n=□((Z_(1-α?2)^2 π(1-π))/?^2 )分別計算試驗過程中所需的陽性受試者和陰性受試者例數,式中π為靈敏度或特異度的預期值,?為π的允許誤差大小,一般取π的95%置信區間寬度的一半,常用的取值為0.05-0.10。感興趣的朋友可查閱相關資料進一步了解。


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