大咖說-陳峰‖ 新版GCP中的iDMC,你用對了嗎?

發布時間:2020-05-03 文章來源:

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姓名:陳峰

簡介:生物統計學博士,教授,博導。南京醫科大學研究生院院長,現任中國衛生信息學會(原中國衛生統計學會)統計理論與方法專業委員會主任委員,國際生物統計學會中國分會(IBS-China)副理事長,中國臨床試驗統計學組(CCTS working group)組長,《中國衛生統計》雜誌副主編,我國臨床試驗生物統計學指導原則主要起草人之一,ICSA會員。


長期致力于生物醫學研究中的統計理論與方法研究,主持國家重點研發計劃、國家自然科學基金重點項目、國家自然科學基金面上項目等多項國家級課題。在非獨立數據、高維數據的統計方法、臨床試驗統計學及其規范化等研究領域取得一定成績。以第一作者/通訊作者身份在JAMA、Ann Oncol、Clin Epigenetics、Bioinformatics、Mol Oncol、EBioMedicine、Epigenetics、Carcinogenesis 等國際著名期刊發表論文、評論60余篇,國內核心期刊100余篇。獲國家發明專利及軟件著作權授權20余項。主編、聯合主編教材、專著10余部。


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2003年非典后中國GCP發布,帶火了臨床試驗,帶出了中國CRO;2020年新冠后中國GCP更新,又將帶來什么大變革?臨床試驗越來越規范,越來越與國際接軌,越規范則越利于成長。


本期普瑞盛總經理主持人郎素平邀請了南京醫科大學陳峰教授,將針對新版GCP中新增加的獨立的數據監查委員會(Independent Data Monitoring Committee, iDMC)相關內容進行解讀。


關于臨床試驗數據監查委員會,藥審中心于2009年6月組織翻譯了FDA在2006年3月發布的《臨床試驗數據監查委員會的建立與工作技術指導原則》。FDA在2015年進行了修訂,國內目前參考的也是2015版的指導原則。在歷經2016、2018兩個GCP征求意見稿后,2020版GCP將其正式納入。


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新版GCP對獨立數據監查委員會的定義如下:

(四)獨立的數據監查委員會(數據和安全監查委員會,監查委員會,數據監查委員會),指由申辦者設立的獨立的數據監查委員會,定期對臨床試驗的進展、安全性數據和重要的有效性終點進行評估,并向申辦者建議是否繼續、調整或者停止試驗。



對獨立數據監查委員會,在第五章申辦者職責的第三十六條提出如下要求:

(二)申辦者可以建立獨立的數據監查委員會,以定期評價臨床試驗的進展情況,包括安全性數據和重要的有效性終點數據。獨立的數據監查委員會可以建議申辦者是否可以繼續實施、修改或者停止正在實施的臨床試驗。獨立的數據監查委員會應當有書面的工作流程,應當保存所有相關會議記錄。


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No.1主持人

陳教授,新版GCP在經歷了2015、2016和2018年三個征求意見稿后,終于發布,并將于今年7月1日正式執行。首先請您談談對于新版GCP的整體看法。


No.1陳教授

我國從1994年開始醞釀GCP,1995年開始起草,1999年前后有過一個征求意見稿。2003年國家食品藥品監督管理局成立后,發布了03版本。這一次修訂是從2015年開始,期間征求了很多意見,國際上的一些規范性的指南要求也越來越明晰,所以也納入了國際的一些進展。


整體來看,新版的 GCP主要是強調臨床試驗全過程的質量標準,圍繞質量保證和質量控制來展開。比如:強化了倫理學的要求;強化了研究者的職責;強化了偏倚的控制,包括遵循隨機化、遵循盲法、受試者的依從性控制等,特別提出了如果采用單盲或者開放試驗要說明理由,以及怎么來控制偏倚;強化了安全性數據的管理;提出了關于EDC的要求和臨床試驗源數據滿足ALCOA+標準,即可歸因性、易讀性、同時性、原始性、準確性、完整性、一致性和持久性;提出了臨床試驗要引入風險管理的理念,從系統層面和臨床試驗層面識別和控制風險;同時對研究者手冊、方案、稽查報告、總結報告都有了非常具體的要求,等等。這些都是為了保障受試者的安全,提高臨床試驗的質量。同樣,臨床試驗中設立iDMC的要求,也是從確保受試者安全、提高臨床試驗質量的角度來考慮的。這在之前的版本中是沒有的。


新版GCP更接近于ICH GCP,但是加入了中國特色的元素。比如強調了關于利益沖突,臨床試驗補償等問題。這些在ICH的GCP里是沒有的,但是有其他的文件在規范。


新版GCP的發布,這是我們國家臨床試驗方面與國際接軌的一個重要的綱領性文件,要求更明晰,指導性更強,可操作性也更強。


No.2主持人

您剛才提到iDMC是這個版本GCP相對之前版本新增加的內容,近兩年我們也接到了比較多的iDMC咨詢。您及團隊參與了多個項目的iDMC,請您談談iDMC在國內臨床試驗中的應用情況。


No.2陳教授

iDMC是上個世紀60年代在美國開始應用的,美國國立衛生研究院NIH資助了一些大型的多中心臨床試驗。在這個期間提出了關于數據安全監查的問題,當時叫Safety Monitoring Committee,實際上它是iDMC的一個前身。這個工作后來慢慢的用到了藥物臨床試驗中。


美國FDA關于建立iDMC的一些想法和思路可以從2002年出版的《Data Monitoring Committee in Clinical Trial》專著中找到。而指導原則是2006年發布的。2015年又做了進一步的闡述和修訂。EMA的指導原則是2005年發布的。我國對iDMC的要求是在上一版的《藥物臨床試驗生物統計學指導原則》中提出來的,這次把它納入到 GCP中,就說明更重視了。


大約五年前iDMC大部分是外企的臨床試驗中設立,最近幾年,國內的臨床試驗中設立 IDMC的情況也越來越多。


下面這些情況下通常會設立iDMC:

1、在大型的、長期的、多中心臨床試驗;

2、預先判斷試驗藥物可能會存在嚴重毒性,或者治療方法具有明顯的侵害性的試驗;

3、受試者有死亡風險或其他嚴重結局的風險;

4、如果研究中間納入了一定比例的弱勢人群,比如兒童、孕婦、高齡患者、危重病人,或者智障病人等;

5、試驗中根據不斷積累的數據,對安全性和有效性進行期中分析的試驗。例如,在適應性試驗中,希望利用期中分析來早期淘汰無效試驗組,因有效而早期終止臨床試驗,或調整樣本量等。這些都是可能需要設立iDMC的一些臨床試驗。


No.3主持人

目前我國臨床試驗中設立的iDMC主要存在哪些問題?


No.3陳教授

在實際工作中常有一些人來咨詢,好的方面不說。存在的問題包括:


一是不該用而用。例如仿制藥的等效性試驗中,如果對產品的安全性有顧慮而設立iDMC是合適的,符合科學性要求。但是如果希望通過期中分析,看看產品有效性,然后做早期終止,這個情況就不合理了。因為在等效性試驗中,對照品的療效已經非常清楚,各種參數假設都合情合理,研究中是很難有“驚喜”的。


二是錯用。例如,試驗開始并沒有想到要設立iDMC,等到臨床試驗開展以后,出于趕時髦而設立iDMC。等等。


我個人的觀點是,如果是為了加強試驗的安全性監查而設立的iDMC,這個怎么強調都不為過。有些試驗期望通過期中分析因無效而早期淘汰試驗組或終止試驗,這一般在探索性試驗或適應性設計中探索階段采用。但是如果想用有效性來提前終止臨床試驗而設立的 iDMC,則要非常慎重,這種情況能不做就不做。


希望通過有效性早期終止臨床試驗,其應用情景是非常有限的。在早期因有效而提前終止臨床試驗只有兩種情況,一是藥物的療效比預期要好很多,二是碰巧出現了高估療效的情況。前者說明事先探索不夠,對療效估計不足,而后者可能給上市藥物帶來撤市的風險。


對于確證性臨床試驗,在設計時應該對藥物的療效已經摸得比較清楚了。如果沒摸準的話,就不要貿然開展確定性臨床試驗。應該多開展一些小規模的探索性試驗,把療效的大概范圍估計出來,然后去開展確證性臨床試驗。


在某些領域可以因有效而早期終止,比如在臨床急需的一些藥品上。在中期能夠得到一個“驚喜”的效果,往往是一開始對療效的探索不夠,認識不到位。這種試驗在批準上市后,往往會要求再做一個確證性試驗。而有些領域治療的藥物已經很多了,在臨床上也不是那么迫切,這個時候應該按部就班,把療效探索清楚以后再去做確證性臨床試驗,以減少臨床試驗失敗的風險。此時,臨床試驗中不太可能出現“驚喜”的結果。


從另外一個角度來看,為什么不建議因有效而提前終止臨床試驗,是因為期中分析增加了試驗的復雜性、成本,同時也增加了試驗管理的難度。如果在設計的時候考慮不周、操作不當或者管理不善,就會增加引入偏倚的風險。比如說在試驗過程中不小心把期中分析的結果透露出去,對后續試驗中的評價就會產生潛在的偏倚,從而削弱研究的可信性和可靠性。所以從這個角度來說明,不建議用iDMC來提前終止,除非臨床急需用藥。


No.4主持人

除了您提到的因為療效好,提前去終止試驗,還有一些試驗做期中分析的主要目的是樣本量再估計。請您談談iDMC在這個方面的應用情況。


No.4陳教授

對于一個創新藥,臨床試驗的風險相對來說比較大。如果事先對藥物療效估計偏高,或誤差估計偏小,則預設的樣本量可能不夠,此時可以通過iDMC去做。這種情況比較多見。在應用中有一點需要注意,就是不能直接根據再估計的樣本量確定增加的例數,只能給出一個范圍。因為如果給出具體的樣本例數,有可能反推出療效。因此,往往事先給出一個范圍,在什么條件先增加30%的樣本量,什么條件下增加50%的樣本量,等等。iDMC在給出結果的時候,也只能給你一個范圍,比如條件把握度是小于70%還是大于70%,或者小于50%。不能直接透露具體的把握度(例如55.6%。在具體操作時一定要注意防范結果的泄露)。


No.5主持人

您剛才也提到近年國內的一些產品做iDMC的比較多了,您從審評的角度去看,目前有沒有一些不規范的情況可能會被質疑呢?


No.5陳教授

是否事先計劃是最重要的,然后看是否按照標準操作程序去做,是否具有有效的控制偏倚的措施。對于沒有事先計劃,我會打一個問號:使用iDMC的出發點是什么?也建議大家,特別是統計學專家、臨床PI在方案設計時,認認真真的去考慮是否有必要設立iDMC。


最后特別強調一點,因為iDMC是獨立的、對結果需要保密的,不能把任何結果透露出去。同時利益沖突也是iDMC成員要特別注意的。怎么來避免利益沖突?怎么來做到權威性?這些也是組建iDMC時需要進一步重視的。


No.6主持人

對于iDMC的發展,您有什么建議?


No.6陳教授

新版GCP中只是提到了iDMC,但是并沒有像其他的內容講的那么詳細。我估計將來會有針對設立iDMC的指導原則出來。


要使iDMC發揮其應有的作用,首先是要加強培訓,要讓參與臨床試驗的各方對iDMC有清晰的認識,要讓iDMC成員明確自己的責權。


iDMC的作用和工作內容要根據不同的目的有所側重,如果是以安全性監查為主,臨床專家要起到主導作用。如果是有效性目的為主,統計專家要在前期制定好統計分析計劃,特別是提前終止臨床試驗的條件。方法學上常用到條件把握度、預測概率、alpha消耗、樣本量再估計等,有時會涉及一些統計學的模擬研究,所以對統計學的要求是比較高的。這需要有相關方面的培訓。由于iDMC中涉及的統計學方法與具體藥物、適應癥、觀察指標以及期中分析的目的有關,沒有固定的程式,因此,大家需要從之前的案例中學到一些經驗,領悟統計方法的應用。


向大家推薦兩本書,一本是Herson J編寫的《Data and Safety Monitoring Committees in Clinical Trials》(2nd ed.,2017年),一本是由DeMets, Furberg和Friedman共同編寫的《Data Monitoring in Clinical Trials:A Case Studies Approach》(2006年)。特別是后面這本書,既有實踐方面的經驗,也有統計學方法學的內容,雖然出版時間有點久了,但是還是很有借鑒和參考價值。

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No.4

主持人

非常感謝陳老師從iDMC的歷史,發展以及目前應用的現狀給我們的分享。也非常期待后續能夠給到我們業界更多的培訓和指導!


陳教授

希望更多的臨床和統計學方面的一流專家了解、參與到iDMC的工作中,規范iDMC,幫助我們國家新藥研發走的更快,質量更高!


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